解密人工合成胰岛素

熊卫民

 

 

19661224日,《人民日报》头版头条报道《我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素》。这项成果一直是中国科学界的骄傲,它像“两弹一星”一样,证明了中国人在一穷二白的基础上,仍可在尖端科研领域与西方发达国家一决高下,甚至做出世界一流的成果。许多人认为,这一次中国人与诺贝尔奖距离最近,简直可以用“擦肩而过”来形容。对于未能获奖的原因,有各种各样的猜测。弹指之间,40个年头过去了。回眸当初,一些鲜为人知的故事渐渐浮出水面,一些以讹传讹的“事实”也开始得到澄清。

 

周恩来说:5年是不是太长了

 

  课题的提出应当归因于“大跃进”运动。那是一个充满豪言壮语的时代,不但工农业要“放卫星”,科学技术也要“抱大西瓜”。形势要求科学家提出宏大的目标,不这样做就是政治上落后。

 

  为了避免遭到批判,中国科学院有机化学所表示要研究活性染料,生理所提出要搞生物上天,实验生物所决心集中力量攻克肿瘤,而药物所则喊出了“让高血压低头、肿瘤让路、血吸虫断子绝孙”的响亮口号。

 

  在各兄弟单位竞相放出了多个“科学卫星”之后,筹备了半年、就要于19588月成立的中科院(上海)生物化学研究所该提出什么样语惊四座的课题,成了摆在该所每一个专家面前的问题。

 

  在有王应睐、邹承鲁、曹天钦、沈昭文等9人参加的高级研究人员讨论会上,大家争先恐后地提出了一个个课题,这些课题最终因不够“跃进”、气魄不够宏大等理由,一个个被否定。突然,不知是谁冒出了这么一句:“合成一个蛋白质!”七嘴八舌的声音一下子停了下来。这可是一个前所未有的国际前沿课题啊!究竟现有的科学技术是不是已经接近做到这一点?中国有没有这个条件?由自己来做是不是有成功的可能?都不知道。在座的人谁也没有研究过类似的问题,都没有相关的基础。

 

  但这个课题确实够响亮,也颇具吸引力。恩格斯曾经说过:“生命是蛋白体的存在方式”,“如果某一时候化学能够人工地制造蛋白体,那么这蛋白体也必然会呈现出生命的现象,即使是最微弱的生命现象”。如果我们能够完成革命导师的这一伟大设想,让人工合成的第一个有生命活力的东西在中国诞生,那将是何等巨大的辉煌啊!

 

  出于政治和意识形态的考虑,他们把这颗设想中的“卫星”保留了下来。

 

  因为没有把握,知道其他的“卫星”设想也都只是信口开河,谁也没有把这个用于交差的设想看得太认真。在那次会议上,与会者只是简单地提出要用化学方法合成一个蛋白质,至于完成的时间则被设定为20年之内。

 

  很快,“合成一个蛋白质”的设想被摆到了群众讨论会上,生物化学研究所的青年科技工作者一下就被它吸引住了。他们更加“敢想敢干”,在“一天等于二十年”的激动人心的年代,怎么能容忍一个题目要做20年?完成时间立即被缩减为5年。

 

  虽然仅仅是一个设想,但作为大跃进的“成果”,“合成一个蛋白质”仍被放到了“上海市科学技术展览会”上参加展览。具体做这项工作的一名老先生不是研究人员,也不大懂相关知识。要展览合成蛋白质,他理解成了合成生命,于是夸张地画了一个站在三角瓶里的小娃娃。

 

  这幅漫画吸引了前来参观的周恩来总理,他惊讶地“哎哟”了一声,和陪同的副总理李富春、上海市市长柯庆施等人在这幅画前停了下来,询问生化所的讲解人员这项工作什么时候能完成。讲解人员回答,生化所打算用5年的时间。

 

  5年是不是太长了?”周恩来将了生化所一军。看到周恩来这个态度,李富春、柯庆施表示要鼓励、支持这项工作。随后,生化所“经过热烈的讨论”,赶紧把完成的时间“减为4年”。

 

  得到中央领导人关注之后,“合成一个蛋白质”就不再只是一个科学畅想或口号了,它很快被列入全国1959年科研计划(草案),成为国家重点研究项目之一。

 

  具体合成什么蛋白质呢?当时已经确定了一级结构的蛋白质只有胰岛素一种,没有别的选择。195812月,人工合成胰岛素的课题被确定了下来。

 

  此后,课题完成的时间表被一再提前,“由最初的5年改为4年、3年、2年,最后大家鼓足干劲,决定把这项工作作为1959年国庆十周年的献礼”。

 

  1959年年中,这项工作还获得了国家级机密研究计划所特有的标志,它的代号是“601”——就像人造地球卫星研究的代号是“581”,意为“1958年的第一项重点任务”一样,“601”的意思是“1960年第一项重点研究项目”。

 

保密使邹承鲁、张友尚等人没能及时发表成果

 

  19591月,胰岛素人工合成工作正式启动。

 

  中科院(上海)生化所建立了以党员科学家曹天钦为组长的5人小组来领导这项工作。为了达到符合“大跃进”要求的速度,他们建立了5个研究小组分别探路。其中,因探索有效而一直延续下来的有两个:由邹承鲁负责的天然胰岛素拆、合小组,由钮经义负责的胰岛素肽链有机合成小组。

 

  他们知道这项工作非常难,在有机合成方面工作量巨大,而自己缺乏相关经验,人手又不够,于是想找别的研究有机合成的单位合作。

 

  他们首先联系的是同处上海的中科院有机化学研究所,但该所代所长汪猷对此没兴趣。接着,他们又找了北京大学。经过几轮协商,19594月,在有机教研室主任邢其毅教授等的领导下,北京大学化学系开始和生化所分工协作。刚刚于1958年由生化所协助建立起来的复旦大学生物系生化教研室也想参加进来,但生化所不愿意,没把它列为协作单位。

 

  工作一开始就困难重重,邹承鲁所领导的拆、合小组(成员有杜雨苍、张友尚、许根俊、鲁子贤等)曾经用过7种方法都没能拆开胰岛素的3个二硫键。最后他们终于找到一个条件,将胰岛素完全拆开成了稳定的A链及B链。这是一项比较有意义的成果,但因为当时国家特别强调保密,邹承鲁等人没有立即把它发表出来。

 

  二硫键拆开之后,AB两链能否重新组合成胰岛素?从当时的认识和实践来看,即使不是绝非可能,也是万分困难。面对文献所给出的结论,老师邹承鲁“顾虑”多多,学生杜雨苍也心怀“恐惧”。但在“大跃进”形势的激励下,他们还是不断地进行尝试,历经艰辛,多次试验,于1959319日得到了第一个肯定的结果———接合产物表现出了07%~1%的生物活性!

 

  又经过多次失败,克服了许多技术障碍以后,他们终于在1959年国庆献礼前摸索出了一个更好的办法,使天然胰岛素拆开后再重合的活性稳定地恢复到原活性的5%~10%。

 

  这是一个重大成果,不仅指导和解决了胰岛素合成的大路线问题,还在一定意义上完成了胰岛素合成的最后一步工作。为了吸取拆开工作未及时发表的教训,生化所于19591116日向中国科学院党组上书,要求尽快发表重合成成果。然而,基于保密考虑,为了避免“帝国主义国家”的同行———那时已经知道美国和联邦德国各有一个实验室在进行胰岛素的人工合成工作———利用我们的这一发现而首先完成胰岛素的合成,中国科学院领导没有批复“同意”。

 

  1960年,加拿大的两位科学家在《自然》(Nature)杂志上发表了类似的结果。虽然他们只恢复了1%~2%的活力,成绩远没有邹承鲁等人的好,但在发表时间上抢到了我国科学家的前面。

 

  1959年夏天,生化所把正在漕河泾农场下放劳动的张友尚召了回来,让他分离纯化重合成胰岛素。通过反复试验,1959年底,张友尚等人找到了一个合适的提纯方法,得到了和天然胰岛素结晶一致的重合成胰岛素的结晶。

 

  由两条变性的链可以得到有较高生物活力的重合成胰岛素的结晶,这就从实践上进一步证明:天然胰岛素结构是AB多肽链所能形成的所有异构体中最稳定的;推广一点说,也即蛋白质的空间结构信息包含在其一级结构之中。这个结果具有非常重大的理论意义。但又是基于上述保密要求,邹承鲁、张友尚等人仍然没能及时发表此成果。1961年,美国科学家安芬森(CBAnfinsen)发表了一项类似的、相对而言较为简单的工作,他后来因此而获得了1972年的诺贝尔化学奖。

 

  在拆、合工作快速取得突破的同时,合成工作也取得了一定的进展。到1959年底,钮经义所领导的B链合成小组(成员包括龚岳亭、陈常庆、黄惟德、葛麟俊、汪克臻、张申碚等)不但掌握了多肽合成各种技术,还将B链的所有30个氨基酸都联成了小肽,最长的已达到了8肽。而北京大学化学系的A链合成小组也做了氨基酸的分离、特殊试剂的合成、分析分离方法的建立等工作,另外还合成了一些2肽。

 

  不过,这远远没有达到最初计划的进度。合成多肽确实太过艰难和繁复:没选择好合适的溶剂、保护基、缩合剂,没选择好合适的肽段大小,没选择好接头等等,都可能使合成功亏一篑。这些方案都需要摸索。而且,一般说来,每接一个氨基酸都需要三四步反应,需要极为繁复的分离纯化、分析检定工作,不但工作量大,而且一环紧扣一环,一步不合规则,就有可能前功尽弃。

 

  尽管存在一些明显的弊端:如在保密方面要求过于严苛,只追求最后工作的完成,忽视了更重要的中间成就的发表,阻碍了国际同行对我国科学家所取得成就的承认,从而不可避免地挫伤了我国科学家的工作积极性。但在1959年间,两相关单位总的工作气氛还算是比较好的,所取得的成就也是比较重大的。

 

上海市市长在人民广场报喜:复旦获得了人工胰岛素

 

北京市委指示北大:咱们搞北京牌的胰岛素

 

中科院有机所表态:一个星期内完成任务

 

“反右倾”运动开始了。直接的后果是给胰岛素工作带来了一种富有中国特色的科研方式———大兵团作战。

 

1959年底,在新调来的系党总支书记的领导下,北京大学化学系的学生对自己的老师展开了猛烈的批判,批判他们固步自封、按部就班、奉行“爬行主义”、在科学研究方面搞神秘论、把科研工作进行得“冷冷清清”等。

 

批判结果之一是胰岛素合成工作的领导班子被改组:有机教研室主任邢其毅教授等被迫靠边站,改由一位1958年才毕业留校的青年教师主持业务工作;19604月,又有十多位被称为“革命动力”的学生提前3个月毕业,作为“会战组”党支部书记、委员等加入了领导班子。他们统一接受系党总支书记的指挥。

 

在这个缺乏科研经验的新班子的指挥下,北大化学系及少量生物系“革命师生”共约300人“参加了这场科研大战”,一大批“连氨基酸符号还不认识的”青年教员和三四五年级学生成了胰岛素研究的“尖兵”和“科研的主力军”。他们“遇到困难就学毛主席著作”。

 

在这些人看来,合成多肽是一件非常简单的事:“把两段多肽倒到一起,就合成了一个新的多肽———也不问是否发生了反应,具体产物是什么东西。”于是,北京大学的进展奇快,于1960422日“合成了A链”。

 

受北大化学系群众运动的激发,19601月下旬,“在整风反右倾的基础上”,中科院(上海)生化所也开始大量抽调工作人员支援原有的两个研究小组。经过几次“苦战十昼夜”,他们于420日“合成了B30肽”。

 

就在北大化学系和中科院(上海)生化所的科研“竞赛”进行得如火如荼的时候,复旦大学生物系横空杀了进来。

 

1960130日,在上海市委的支持下,复旦大学生物系某党支部委员组织了六七十个师生,开始单独筹划胰岛素人工合成工作。325日,为了迎接市工业会议的召开,他们组织了120名师生———包括复旦大学生物系生化专业4个年级所有的大约80名学生———边干边学、不舍昼夜地进行胰岛素合成。其方法和北京大学化学系的学生所做的类似,都不对中间产物作分离和鉴定,只是拼命往前赶。于是,复旦大学报出来的进度也非常快,在422日就“完成了B30肽”。

 

1960419日~26日,中国科学院第三次学部会议在上海举行。会上出现了戏剧性的一幕:中科院(上海)生化所、北京大学化学系、复旦大学生物系三个单位先后向学部大会献了礼,分别宣布自己初步合成了人工胰岛素B链,A链以及BA二链。北大的代表还乘飞机把自己合成的A链带到了会场。

 

与会的国务院副总理、国家科委主任聂荣臻和中科院院长郭沫若等领导异常兴奋,不但发表了热情洋溢的讲话,还于24日当晚在中苏友好大厦为全体相关人员举行了盛大的庆功宴。只留下生化所拆、合小组的杜雨苍和张友尚在实验室里进行人工胰岛素AB链的全合成工作,要求他们一出成果,马上敲锣打鼓去报喜。聂荣臻也和大家一道等着全合成的好消息。新华社事先写好了报道稿———标题为“揭开生命现象的神秘面纱我国对人工合成蛋白质已建功勋”。可直到那顿在大饥荒时期极其难得的宴会结束,杜雨苍和张友尚也没能离开实验室。

 

4天之后,拆、合小组仍没能合成人工胰岛素。复旦大学则爆出喜讯:他们首次得到了具有生物活性的人工胰岛素!上海市市长随即在人民广场宣布了这件大喜事。这个消息刺激了北京市委,他们给北大发指示,说:咱们搞北京牌的胰岛素。中国那么大,搞两个胰岛素也不算多。要求北大单独合成胰岛素。于是,北京大学只好于196051日“又开辟了第二个战场”,成立了新的B链组,大搞B链的合成。

 

上海市委和北京市委的竞争给中国科学院党组带来了很大压力。为了在竞赛中胜过高等教育部,在中科院院党组正、副书记的亲自督促下,196054日,中国科学院上海分院党委书记决定亲自挂帅任总指挥,组织生物化学所、有机化学所、药物所、细胞生物学所、生理研究所等五个研究所进行“大兵团作战”。

 

在当晚举行的“第一次司令部会议”上,生化所党支部提出,“要用20天时间完成人工全合成”。分院党委书记要求抢时间,在“半个月内完成全合成”。有机所代所长汪猷接着表态:“既然分院党委决定,我们立即上马……半个月太长,要在一个星期内完成。”就这样,在有关领导“这是一个重大的政治任务”、“拿不下来就摘牌子”的严厉要求下,科学院上海分院开始了风风火火的群众运动。

 

55日,相关研究所共派出344人参加这项工作。他们打破了原有的所、室、组的正常建制,组成了一个混合编队,下属多个“战斗组”。战斗组的组长一律由青年人担任,原来担任组长的研究员们改当组员;生化所一个肽组的组长甚至是个连多肽都未见过的进修生。他们“采取了一日二班制的办法”,建立了工作流水线。

 

很多人“每天除了几小时的睡眠,其他的时间都在试验台旁度过”,“有人甚至把铺盖搬进实验室,根本不怕有毒的药品……还有些骨干“甚至两天不睡”,以至于领导下决定“必须……安排骨干分子的休息睡眠”。

 

生化所当时的党支部书记王芷涯后来回忆说:大兵团作战啊,疲劳得要命。我们有个工序是摇瓶,不是用机器,而是用手摇瓶。有个见习员,是个女的,她在三楼把手伸出窗户摇瓶,实在疲劳,打瞌睡了,烧瓶就掉下去了。这个烧瓶里面装的是一个八肽,所以大家就传“八肽跳楼自杀了”。都惋惜得不得了。

 

可胰岛素人工合成毕竟是基础科学研究,尽管有“半个月内完成全合成”和“半个月太长,要在一个星期内完成”的命令和决心,这么多人忙了7天、15天、20天乃至一个月,依然没有实现最初的目标。50天后,人工合成的AB链“正式进行会师”,“总的情况是‘人AB’全合成没有出现活力”。随后的20天内,“合成A链进行三次‘人AB’测定,均无活力”。

 

生化所所长王应睐一直不欣赏这种研究方式。19607月底,他终于鼓起勇气向中国科学院党组的领导反映了自己的想法,说人太多没有好处,专业不对口的在里面起不到什么作用。他的建议得到了认真的考虑,10月份时参加人数下降到了80人左右,到年底时生化所剩下精干队伍近20人,有机所只剩下7人。

 

在缴了上百万元昂贵的学费后,科学院的大兵团作战终于偃旗息鼓。不久,北大也因经费耗尽、成果阙如而鸣金收兵。与中科院相比,他们的人员伤病要严重得多。有3名学生在实验中严重烧伤,另有60多名学生因工作和生活条件恶劣而患上了肺结核。复旦生物系同样因为经费等问题于1960年下半年停止了相关研究。

 

七八百名科技工作者和学生辛辛苦苦忙了好几个月,除有机所留了一点产物用于继续提纯和分析,后来陆续整理出了几篇论文外,其他的都被当成垃圾倒掉了。“大兵团作战”的收获几乎是一场空。

 

聂荣臻明确表示:人工合成胰岛素100年我们也要搞下去

 

“大兵团夹击胰岛素”遭遇惨败后,国家进入了调整期。有机所的一些研究人员表示要“敲锣打鼓”把这个课题“送还生化所”,而生化所的绝大部分参与者心灰意懒,希望下马这个课题。北京大学化学系的情况也类似。

 

1961年,聂荣臻到生化所视察,明确表示:人工合成胰岛素100年我们也要搞下去。他说:我们这么大的国家,几亿人口,就那么几个人,就那么一点钱,为什么就不行?你们做,再大的责任我们承担,不打你们的屁股。

 

合成胰岛素工作最终持续了下来,队伍被精干到20多人,大多为早期的参与者,研究方式也恢复到了以前冷清而脚踏实地的状态。

 

在国家科委的撮合下,1963年下半年,北京大学化学系和中科院有机所、生化所又开始重新酝酿合作。为了避免上次的教训,他们约定:“不搞‘上海’的胰岛素,不搞‘北京’的胰岛素,不搞这个单位的胰岛素,不搞那个单位的胰岛素,不搞‘你的’胰岛素,不搞‘我的’胰岛素,联合起来,一心一意搞出‘中国’的胰岛素。”

 

1964年年初,在邢其毅教授的带领下,北京大学化学系的陆德培、李崇熙、施溥涛、季爱雪和叶蕴华等五位教师(后来又增添了研究生汤卡罗)奔赴上海,开始和有机所的汪猷、徐杰诚、张伟君、陈玲玲、钱瑞卿等不分彼此的协作。他们共同负责胰岛素A链的合成。而生化所方面,在钮经义、龚岳亭等人继续合成胰岛素B链的同时,拆、合小组仍在为提高重组活性而努力。

 

他们于19648月、19655月先后拿到了B链和A链。1965年年中,当A链积累到100毫克(此时B链已积累到了5克)时,杜雨苍等人开始做全合成实验。出人意料的是,注射了合成产物的小白鼠并没有因惊厥反应而跳起来。

 

对所剩不多的A链视如生命的有机所所长汪猷拒绝再提供A链,认为不是B链就是杜雨苍的结合方法有问题。生化所当然不同意这种判断,双方争论了起来,争论逐渐升级,大家拍桌子,丢电话,连电话机也给摔碎了。如此争吵,逼着杜雨苍经过多次模拟实验,创造出了两次抽提、两次冻干法。汪猷这才又给了他60毫克A链。

 

196593日,杜雨苍等人再次做了人工A链与人工B链的全合成实验,并把产物放在冰箱里冷冻了14天。917日清晨,生化所、有机所、北京大学化学系三家单位的研究人员汇聚到了生化所。这次会不会成功呢?

 

杜雨苍终于从放有冰箱的那个小实验室走了出来。从他高举着的试管中,人们终于看到了自己为之奋斗了多年的成果———闪闪发光、晶莹透明的全合成牛胰岛素结晶!

 

“那实在是一个无法用语言形容的激动人心的时刻。”30多年后,已八十高龄的邹承鲁先生依然饱含激情地回忆道。

 

经过6年零9个月的努力,中国科学家终于在世界上第一次取得了人工胰岛素结晶!

 

 

杨振宁三次向中国领导人提议:为胰岛素工作提名诺贝尔奖

 

第一次:周恩来委婉拒绝

 

第二次:江青说:“资产阶级的奖金,我们不要!

 

第三次:邓小平、聂荣臻、周培源等非常重视

 

196511月,在中科院副院长吴有训的主持下,国家科委为人工合成结晶牛胰岛素举行了严格的鉴定会。尽管大家都知道国外的竞争对手可能很快会拿到结晶,非常想抢先发表全合成论文,但以汪猷为首的一些有机化学家认为证据还不够充分,所以最后结论只是说“可以认为已经通过人工全合成获得了结晶牛胰岛素”,会后也只是发表了一份简报。

 

杜雨苍、钮经义、汪猷等人接着又争分夺秒地合成了多批人工合成产物,并对其物理、化学、生物性质做了尽可能详尽的检测。在一切能获得的检测数据都齐备后,他们以集体的名义于19663月和4月份分别用中、英文在《科学通报》和《中国科学》上发表了详细的结果。在此期间,借赴华沙参加欧洲生化学会联合会议第三次会议的机会,龚岳亭、邹承鲁、王应睐等人向世界生化同行宣布了中国所取得的这个成果。

 

他们的论文和演讲在国际上引起了很大的反响,许多科学家来信表示祝贺,包括诺贝尔奖得主肯德鲁(JCKendrew)在内的一些科学家还特意到上海生化所参观。其中,最值得注意的是瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席蒂斯利尤斯(ATiselius)。他于1966430日到了中国,并发表评论:“你们第一次人工合成胰岛素十分令人振奋,向你们祝贺。美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的科学家未能合成它,但你们在没有这方面专长人员和没有丰富经验的情况下第一次合成了它,使我很惊讶。”他在回国途中适逢中国爆炸第三颗原子弹。当被询问对此事的看法时,他说:“人们可以从书本中学到制造原子弹。但是人们不能从书本中学到制造胰岛素。”所有这一切,都让人把诺贝尔奖和胰岛素研究联系起来。

 

尽管如此,中国科学家确切地获得诺贝尔奖提名却是后来的事。1972年,杨振宁访问了上海生化所。他明确提出,要为中国的胰岛素工作提名诺贝尔奖。在当时全盘否定学术奖励制、学位制、学衔制等的左倾背景下,周恩来总理委婉地拒绝了杨振宁的好意。

 

1975年,杨振宁再次表示,他愿意就牛胰岛素合成工作向诺贝尔奖评审委员会提名。另一位领导人江青又说:“资产阶级的奖金,我们不要!”这是一项集体成果,如果中国不提供候选人名单,杨振宁当然无法提名。“文革”终于过去。19789月,杨振宁再一次向中国领导人———这一次是对邓小平———表示,自己愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。10月,他又向周培源提及此事,周培源向聂荣臻副总理作了汇报,请他加以关怀。稍后,瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给生化所所长王应睐,请他推荐诺贝尔化学奖候选人名单。之后不久,另一位著名的美籍华裔逻辑学家王浩也来信提出要为中国的胰岛素工作提名诺贝尔奖。

 

这一次,对多方涌来的相同建议,中央领导人非常重视。在他们的指示下,从19781211日开始,中国科学院在北京友谊宾馆召开了一个近十天的、盛大的“胰岛素人工全合成总结评选会议”。会议由中科院副院长钱三强主持,生化所、有机所、北大化学系共有60多名相关科学家、科研组织者参会,主要目的是确定诺贝尔奖候选人。

 

胰岛素工作的参与者人数那么多,单骨干就有十余位,究竟哪些人的功劳更大呢?经过长时间的小组讨论和多方面的考虑,各单位的领导把人选确定了下来。每个小组2人:生化所拆合组:邹承鲁、杜雨苍,生化所B链组:钮经义、龚岳亭,有机所A链组:汪猷、徐杰诚,北大化学系A链组:季爱雪、邢其毅。

 

8个人太多了,诺贝尔奖评选有个不成文的规定,每个单项的获奖人数不多于3人。于是各单位比较核心的人又集中起来开会,从这8个人中进一步选出几名代表。经过多番斟酌,最后每个小组只留了一名代表:钮经义、邹承鲁、季爱雪、汪猷。

 

4人还是太多,怎么办?虽然有参与者提出“宁要大协作,也不要诺贝尔奖金”,但这种意见遭到了有关领导人的否决。毕竟在百废待兴之际,我国确实需要这样一项国际大奖以鼓舞人心。考虑到联邦德国的查恩(HZahn)教授和美国的卡佐亚尼斯(PGKatsoyannis)副教授在胰岛素人工合成方面也取得了较好的成绩,此奖有由两国或三国科学家共同获得的可能,最后决定:“推荐钮经义同志代表我国参加人工全合成研究工作的全体人员申请诺贝尔奖。”

 

这里需要补充说明查恩和卡佐亚尼斯的情况。他们于1958年开始做人工合成胰岛素工作。虽然并没有得到国家的支持,有时候还只是单兵作战,仍分别于196312月、1964年初发表了人工合成胰岛素简讯,查恩还在中国之前于19657月发表了全合成论文。尽管他们承认是中国第一个合成了结晶胰岛素,但一直到近些年,他们还在分别宣称是自己第一个用人工方法完成了胰岛素的全合成。

 

只剩一个候选人之后,杨振宁、王浩、王应睐分别向诺贝尔奖委员会推荐了中国的胰岛素工作。但出乎国人的意料,这项工作没能获奖。

 

对于未能获奖这一事实,国人很难接受。从1979年起,社会上开始流行多种版本的原因分析。

 

其一是歧视说:诺贝尔奖评选委员会的委员出自西方资本主义国家,因为意识形态的关系,他们对中国人存在偏见,不愿意将这个奖项授予中国。

 

其二是时间过得太久说:如果胰岛素工作被早点推荐给诺贝尔奖委员会,它应当能拿到这个奖。我们的工作过了十几年之后才推荐,曾经轰动世界的成果已经不再新鲜。

 

其三是候选人太多说:这种说法流传最为广泛,经常有人在各种报刊和书籍上宣称:在人工合成胰岛素项目上,由于我国推出的候选人过多,“诺贝尔科学奖与中国科学家擦肩而过”。

 

上述原因中,候选人过多说显然是错误的,时间过得太久说也经不起推敲,对诺贝尔奖而言,获奖距离成果的完成平均有大约12年的时间。从1966年完成论文到1979年评奖,中间只有13年,这个时间间隔对诺贝尔奖评选而言是很正常的。关于瑞典的那些教授是不是对我们有歧视心理,这无从检验。但是,对于一个享誉百年、未曾出现过明显歧视现象的大奖,我们最好还是不要这样猜测。

 

如果真正起决定性作用的不是上述原因,那么,它会是什么呢?难道是———我们的工作未必达到了获诺贝尔奖所要求的水平?

 

40年后,专家再论人工合成胰岛素与诺贝尔奖之缘

 

事情的关键转到了人工合成胰岛素的意义和价值上。对于这个问题,自工作刚完成时起就有不同意见。

 

邹承鲁、王应睐等生物化学家对这项工作的意义评价极高,他们认为:这是人类第一次用人工方法合成了蛋白质,开辟了人工合成蛋白质的新纪元;它表明我国在多肽和蛋白质合成方面的科学技术水平已在世界上领先。曹天钦更是宣称,在人类认识生命现象的历史上,这个成果是继从无机物中取得了第一种有机物尿素之后而出现的第二次飞跃,“往再高一级飞跃,人工合成第一个生命物质也不会是很遥远了”。

 

而汪猷、邢其毅、黄鸣龙等有机化学家则认为这项工作意义不大。他们说:“我们所合成的胰岛素,只是合成了一种具有重要生理功能的多肽激素。说它是蛋白质也无不可,但它的合成,并不表示有多少重大意义。应用到的有机化学合成技术,并没有什么新创造,不能认为在合成物质上有什么新的飞跃。其次没有多大的理论意义,只能说是一般的研究工作成果罢了。”

 

由于分歧太大,国家科委不得不改变参会专家,于19664月为这项工作举行了第二次成果鉴定会。此后的宣传,可以明显看出是曹天钦等人的意见占了上风。

 

从开始这项研究到争取诺贝尔奖,已经过去了三四十个春秋。如果再开一次鉴定会或总评会,当事人和没有直接利害关系的其他专家又会如何看待这项工作呢?带着这个问题,自2001年以来,笔者访问了不少专家,以下是他们的回答:

 

张友尚院士(拆合组成员):有人评论胰岛素合成说,“人们可以从书本中学到制造原子弹。但是人们不能从书本中学到制造胰岛素。”我觉得这种提法是不太对的。因为原子弹人家是不会让你学的,它是严格保密的;而我们做胰岛素嘛,有些方法并不是我们自己创造的,是已经有了的。胰岛素合成的成功,其经验在于善于利用已有的方法来解决我们自己的问题。它是一个难题,我们将它解决了。

 

施溥涛研究员(A链北大组成员):就拆、合而言,贡献比较大,可这个东西人家先发表,虽然没我们做得好……但诺贝尔奖的评选重视两个因素,一是创造性,要有大的创新;二是对以后的工作要有重大影响。最重要的是后面这点。对胰岛素合成而言,它有影响,但不及其他几个获诺贝尔奖的成果影响大。

 

一位不愿透露姓名的学者:人工合成胰岛素工作包括两个部分:合成两段多肽、通过二硫键重组将这两段多肽连接成蛋白质。

 

我认为前者和现在的基因重组一样,只是一种科学工程。虽然在合成的过程中也有一些小的改善,但基本的工作原理、基本的技术路线在1953年就已经由美国的维格纳奥德(VincentduVigneand)解决了。这种缺乏原创性的工作不可能得诺贝尔奖。

 

二硫键重组在科学上的价值要大一些。如果它在安芬森(CBAnfinsen)提出“蛋白质的一级结构决定高级结构”之前,或者差不多的时候发表,倒是有可能竞争诺贝尔奖的。可我们的结果发表得比他晚了不少时候,而且在探讨其理论价值时还局限在胰岛素的范围之内,这就决定了它基本只能算是安芬森观点的一个佐证。事实上,当安芬森在1960年初提出他的观点之后,再做人工合成蛋白质在科学上已经没有太大的价值了。因为,需要追问的重大的科学问题都已经解决了。

 

看来,人工合成胰岛素的工作未能获诺贝尔奖有令人惋惜之处,却并不值得愤愤不平、怨天尤人。事实上,获得诺贝尔奖提名本身就已经是一种相当高的荣誉了。

 

(熊卫民,中国科学院自然科学史所博士生。作为“中国科学院知识创新工程项目”之一,熊卫民、王克迪合著的《合成一个蛋白质———结晶牛胰岛素的人工全合成》一书已由山东教育出版社出版)

 

【注:本文原载于《中国青年报》冰点周刊(20051123日、30日及127日分三期连载),大小标题均为编辑改定】